Sự phát triển của hệ thống miễn dịch – từ bào thai cho đến lứa tuổi chập chững biết đi

Giới thiệu

Bài viết này mô tả các sự kiện trong quá trình hình thành hệ thống miễn dịch của con người và sự phát triển của hệ miễn dịch bẩm sinh cũng như hệ miễn dịch thích ứng. Các bước hình thành hệ thống miễn dịch ở giai đoạn bào thai, sơ sinh và thời thơ ấu sẽ được mô tả chi tiết trong bài viết này. Những hậu quả của các bệnh nhiễm trùng ảnh hưởng tới khả năng miễn dịch cũng sẽ được thảo luận. Khi kiến thức về lĩnh vực này ngày càng được mở rộng, tiềm năng của việc sử dụng các công cụ chẩn đoán mới để phát hiện sớm các bệnh nhiễm trùng xâm lấn trong quản lý lâm sàng ở bệnh nhi cũng sẽ được vạch ra.

Sự phát triển của hệ thống miễn dịch – giải phẫu và giải pháp

Trong quá trình phát triển của bào thai, sẽ có sự biết đổi, điều hòa và hình thành mô bạch huyết liên tục. Hệ thống tạo máu, cùng với hệ tim mạch, là một trong những hệ thống đầu tiên xuất hiện trong quá trình tạo phôi. Hầu hết kiến thức ở đây đều được nghiệm thu từ các mô hình từ chuột thí nghiệm, được bổ trợ thêm từ những quan sát phôi người. Các tế bào máu đầu tiên, có nguồn gốc từ tế bào trung bì, được định vị trong túi noãn hoàng vào ngày bắt đầu hình thành phôi thai (E) 6.5 ở chuột. Những tế bào phôi thai nguyên thủy này sau đó sẽ di chuyển và làm ổ ở vùng phía trước của vệt nguyên thủy trong phôi (E8.5) và phát triển để hình thành các tế bào tiền thân của hồng cầu (rev. by 1). Người ta tin rằng những tế bào tiền ban sơ này cũng tạo ra các tế bào tiền thân  của bạch cầu hạt-đại thực bào cũng như các tế bào tiền thân megakaryocyte. Sau đó, các tế bào gốc tạo máu (HSC) này có khả năng gieo mầm vào gan của thai nhi và cuối cùng cung cấp khả năng tạo máu lâu dài trong tủy xương (rev. by 2; BM; hình 1A). Ở bào thai người, việc chuyển tế bào gốc tạo máu HSC sang tủy xương BM xảy ra vào khoảng tuổi thai (GA tính theo tuần) là 20 tuần và được trung gian bởi chemokine CXCL12 bằng sự tương tác với thụ thể CXCR4 của nó có trên tế bào gốc tạo máu HSC. Chemokin CXCL12, được sản xuất từ tế bào stromal tủy xương BM, có vai trò quan trọng trong sự phát triển của tủy xương BM. Hội chứng WHIM, tình trạng suy giảm miễn dịch hiếm gặp ở người gây ra do đột biến gen CXCR4 có thể dẫn đến nhiều chức năng, mang lại cái nhìn sâu sắc về tầm quan trọng của tương tác CXCR4-CXCL12. Những bệnh nhân này có biểu hiện giảm bạch cầu do tình trạng các tế bào trong cơ thể không được giữ lại và hạ gammaglobulin máu do khiếm khuyết trong tổ chức các trung tâm mầm của các hạch bạch huyết. Trẻ mắc hội chứng WHIM cũng bị nhiễm trùng tái phát do vi khuẩn và tăng khả năng nhiễm vi rút u nhú ở người (3).

Tuyến ức của con người phát triển từ phức hợp túi hầu họng thứ ba và khe hở tạo ra biểu mô tuyến ức và tủy tuyến ức. Ngay từ tuần thai thứ 8, tế bào tạo máu đã xâm chiếm các biểu mô tuyến ức từ sớm và đến tuần thai thứ 20, quá trình hình thành cơ quan của tuyến ức đã hoàn tất (4). Đến tuần thai thứ 16-20, sự phát triển của tế bào T đang diễn ra tốt đẹp và các tế bào T di cư để hình thành nhóm tế bào T ngoại vi. Sự phát triển của tế bào T xảy ra khi tiếp xúc chặt chẽ với các tế bào biểu mô tuyến ức có trong không gian biểu mô thực (TES). Ở trẻ em mắc hội chứng DiGeorges (22q11.2 deletion), các gen quan trọng đối với sự hình thành cơ quan tuyến ức sẽ bị ảnh hưởng và do đó, chứng bất sản hoặc thiểu sản tuyến ức xảy ra cùng với sự thiếu hụt trầm trọng của tế bào T do hậu quả nghiêm trọng từ hội chứng này. Điều này cũng chỉ ra tầm quan trọng của sự tương tác giữa các tế bào stromal hỗ trợ và tế bào tiền thân bạch huyết đối với sự phát triển thích hợp của hệ thống miễn dịch. Tuyến ức cũng bao gồm khoang quanh mạch máu tuyến ức (PVS), chứa các tế bào bạch huyết, bạch cầu hạt, tế bào mast và tế bào mỡ khác. Không gian biểu mô thực TES của con người đạt kích thước tối đa khi được 1 tuổi, trong khi khoang mạch máu tuyến ức PVS đạt kích thước tối đa trong khoảng từ 10 đến 25 tuổi. Như vậy, tổng kích thước của tuyến ức con người là không đổi trong suốt cuộc đời. Sự tổng hợp tuyến ức ở người tiếp tục xảy ra trong không gian biểu mô thực TES ở người trưởng thành nhưng với tỷ lệ giảm so với thời kỳ sơ sinh (5).

Các mô bạch huyết thứ cấp như lá lách, hạch bạch huyết và các mảng Peyer được tạo ra trong tử cung và những mô này thể hiện rõ ở bào thai người từ GA 12 (6). Nhìn chung, sự tương tác giữa HSC và tế bào cơ địa xảy ra trong quá trình tạo phôi là rất cần thiết cho sự hình thành mô bạch huyết, nhưng không cần kích thích bên ngoài để phát triển bình thường (rev. 7). Sự tương tác giữa hai tập hợp tế bào này dẫn đến sự điều chỉnh tăng cường các phân tử bám dính và các chemokine đồng nhất, cần thiết để thu hút và giữ lại HSC trong hạch hơn nữa. Các tế bào T xuất hiện trong hạch bạch huyết sớm của bào thai người bởi GA 14 và bởi GA 17, các tế bào B cũng có thể được tìm thấy dày đặc bao quanh bởi các tế bào đuôi gai nang trong các nang sơ cấp. Sau khi sinh, có một lượng tế bào B và T cũng như bạch cầu đơn nhân chảy đều đặn vào mô bạch huyết khi trẻ trưởng thành và tiếp xúc với các kháng nguyên mới (rev. 8). Các mô bạch huyết liên quan đến niêm mạc khác khu trú ở niêm mạc mũi, tuyến lệ và ruột non (cryptopatches) được hình thành sau khi sinh và cần được kích thích miễn dịch, và điều đó đạt được nhờ sự xâm nhập của những vi khuẩn trong đoạn đầu này (rev. by 6).

Sự phát triển hệ thống miễn dịch của con người – miễn dịch bẩm sinh

Các phần của hệ thống miễn dịch chịu trách nhiệm về cơ chế bảo vệ tức thì và ⁄ hoặc không yêu cầu sự tiếp xúc trước đó với một mầm bệnh cụ thể thường được gọi là miễn dịch bẩm sinh. Đặc điểm nổi bật của chúng là loại bỏ mầm bệnh nhanh chóng thông qua hoạt động của sự bổ sung, kháng thể và ly giải tế bào chủ cũng như tiêu diệt mầm bệnh qua thực bào trung gian bởi bạch cầu hạt, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào và tế bào đuôi gai. Việc nhận biết mầm bệnh dựa trên các mẫu sinh học được bảo tồn (các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh; PAMP) được tiếp xúc hoặc loại bỏ bởi những kẻ xâm nhập ngoại lai tiếp xúc hoặc loại bỏ. Những mẫu này được nhận biết bởi các thụ thể của vật chủ (thụ thể nhận dạng mẫu; PRR) chẳng hạn như thụ thể toll-like, thụ thể NOD-like, thụ thể RIG-like. Hơn nữa, các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh sản xuất ra các cytokine và trình diện kháng nguyên hỗ trợ cho việc kích hoạt các phản ứng miễn dịch thích ứng tiếp theo.

Khi tuần thai càng lớn, các tế bào thực bào sẽ dần được hình thành ở bào thai người. Đầu tiên, các tế bào đơn nhân xuất hiện với số lượng ngày càng tăng và đi cùng với sự biểu hiện được cải thiện của các thụ thể Fc thực bào, dẫn đến khả năng thực bào và trình diện kháng nguyên tốt hơn (9). Khi so sánh tế bào miễn dịch bẩm sinh của trẻ sơ sinh và của người trưởng thành, tế bào của trẻ sơ sinh có ít đa chức năng hơn nhiều và mỗi tế bào riêng lẻ tạo ra ít cytokine hơn (10). ⁄ tế bào sơ sinh của bào thai sản xuất hàm lượng superoxide cao và thể hiện sự gia tăng sản xuất IL8 hóa hướng động. Ngược lại, người ta phát hiện thấy lượng cytokine gây viêm cổ điển được sản xuất ở mức thấp (10,11). Việc sản xuất superoxide, cuối cùng góp phần tiêu diệt vi khuẩn, thể hiện một phản ứng rất nguyên thủy nhưng hiệu quả, vốn đã có trong quá trình tiến hóa ở tuyến trùng (12). Sự khác biệt giữa tế bào bào thai và tế bào trưởng thành rõ ràng hơn trong máu toàn phần, so với khi nghiên cứu tế bào tinh khiết, cho thấy vai trò của các yếu tố hòa tan trong máu sơ sinh (10). Ví dụ, sự ức chế bào thai sản xuất TNF gây viêm để đáp ứng với lipopeptide của vi khuẩn phụ thuộc vào nồng độ adenosine cao trong huyết tương trẻ sơ sinh (13). Tuy nhiên, Adenosine không ảnh hưởng đến việc sản xuất IL6 do lipopeptide gây ra, nói chung là tạo ra phản ứng ít gây viêm hơn (13). Khả năng sản xuất cytokine để đáp ứng với kích thích lây nhiễm vẫn còn thấp trong nhiều năm. Bạch cầu đơn nhân ở trẻ em có khả năng sản xuất TNF và IL6 ở mức tương đương với bạch cầu đơn nhân trưởng thành ở độ tuổi khoảng 3 tuổi (Hình 1 B), trong khi một số cytokine khác như IFNc và IL12 vẫn ở mức thấp cho đến tuổi thiếu niên (14).

Hình 1. Sơ đồ về sự phát triển của hệ thống miễn dịch trước khi sinh (A) và sau khi sinh (B).

Ngược lại với bạch cầu đơn nhân, bạch cầu trung tính trở nên khan hiếm trước tuần thai thứ 31, sau đó chúng tăng theo cấp số nhân để trở thành tế bào bạch cầu chiếm ưu thế khi bào thai đủ tháng (15). Số lượng bạch cầu trung tính luân chuyển trong tuần đầu tiên sau khi sinh thậm chí có thể nhiều hơn cả ở người lớn (16). Số lượng này sẽ trở về bình thường này vào khoảng 72 giờ sau sinh. Ngoài các tế bào luân chuyển này, vẫn còn có một lượng dự trữ dưới dạng bể chứa bạch cầu trung tính ở tủy xương, gan và lá lách. Tuy nhiên, chức năng của bạch cầu trung tính ở trẻ sơ sinh sẽ bị suy giảm, ví dụ, chúng tập hợp lại để đáp ứng với các yếu tố hóa học và làm giảm mức độ bám dính bề mặt của các phân tử. Về mặt chức năng, điều này dẫn đến giảm khả năng bám dính và thoát mạch từ máu, cũng như giảm khả năng hóa ứng động (11, rev. 17, rev. 18). Hiện tượng này đã được xác nhận trên mô hình chuột sơ sinh, khi bị nhiễm trùng, bạch cầu trung tính được giải phóng khỏi bồn lưu trữ nhưng không thể quay về vị trí nhiễm trùng (19). Khả năng di chuyển chính xác này có thể đạt đến mức như người trưởng thành khi trẻ sinh đủ tháng và đạt cân nặng khi sinh, trong khi ở trẻ sinh non, khả năng này có thể bị trì hoãn nhiều tháng (20; Hình 1 B). Ý nghĩa sinh học của tính lưu động của bạch cầu trung tính đối với khả năng chống nhiễm trùng được thể hiện qua thực tế là trẻ em có quá trình hoàn thiện tính lưu động của bạch cầu trung tính chậm sẽ dễ bị nhiễm trùng hơn (21). Ngoài ra, bạch cầu trung tính ở trẻ sơ sinh còn bị suy giảm hơn nữa, ở chỗ chúng ít có khả năng tạo ra các chất diệt khuẩn như lactoferrin (rev. by 17).

Chức năng của loại tế bào thực bào loại thứ ba, tế bào đuôi gai myeloid/thông thường (cDC) của bào thai rất giống với bạch cầu đơn nhân của bào thai (10). Những tế bào này sản xuất ít IL12 hơn, đây là cytokine trung tâm của tế bào đuôi gai thông thường cDC. IL12 có thể được coi là mối liên hệ từ khả năng miễn dịch bẩm sinh đến việc kích hoạt khả năng miễn dịch thích ứng, do đó khả năng miễn dịch này kém ở giai đoạn đầu đời. Loại tế bào đuôi gai khác, tế bào đuôi gai plasmacytoid (pDC) của bào thai ⁄ trẻ sơ sinh thậm chí còn bị suy yếu hơn nữa và tạo ra rất ít IFNa, dù đã được tinh chế hay chưa được tinh chế hoặc trong tổng lượng máu toàn phần (22). Mức độ của cả hai loại tế bào đuôi gai DC đều tăng theo độ tuổi và tăng gấp đôi vào khoảng 5 tuổi. Trẻ em có tốc độ hoàn thiện tế bào đuôi gai DC chậm có tần suất nhiễm trùng đường hô hấp dưới cao hơn (23).

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh cũng bao gồm các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Những tế bào này có khả năng phát hiện và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus thông qua cơ chế gây độc tế bào. Chức năng tế bào NK được kiểm soát bởi sự cân bằng giữa các thụ thể kích hoạt và ức chế (24). Số lượng tế bào NK tuyệt đối tương ứng với từng tuần thai của bào thai người và đạt mức tối đa khi sinh. Số lượng tế bào NK sau đó giảm dần để đạt đến số lượng tế bào NK ở người lớn khi trẻ khoảng 5 tuổi (25; rev. 26). Mặc dù số lượng tế bào NK ở trẻ nhỏ nhiều nhưng chức năng của các tế bào này rất khác nhau, trong đó khả năng gây độc tế bào thấp hơn nhiều. Điều này có thể là do mức độ kích hoạt các cytokine rất kém, bởi vì độc tính tế bào có thể được phục hồi in vitro bằng cách bổ sung các cytokine (rev. 26, rev. 27). Do đó, sự phát triển của bạch cầu đơn nhân và sản xuất cytokine rất quan trọng đối với sự tiến triển của chức năng tế bào NK.

Ngoài tế bào, các yếu tố bổ trợ được sản xuất ở gan cũng góp phần vào khả năng phòng vệ bẩm sinh và tức thời. Những yếu tố này liên quan đến việc điều động tế bào miễn dịch đến vị trí nhiễm trùng, chức năng trung hòa và hỗ trợ để sự thực bào diễn ra hiệu quả, trong đó chức năng hỗ trợ thực bào có lẽ là chức năng quan trọng nhất. Các thành phần bổ trợ ở trẻ sơ sinh sẽ giảm xuống còn 10-70% so với ở người lớn (tăng 18). Tuy nhiên, hàm lượng các thành phần bổ trợ này sẽ trở về mức bình thường nhanh chóng (Hình 1 B).

Do đó, hệ thống miễn dịch bẩm sinh vốn đã phát triển từ những năm đầu đời của trẻ. Những phản ứng vô cùng nguyên thủy, chẳng hạn như việc sản xuất superoxide, vốn đã xuất hiện từ giai đoạn rất sớm trong quá trình phát triển của trẻ. Phản ứng trước sinh thiên về các cytokine ức chế miễn dịch. Hầu hết quá trình hoàn thiện hệ miễn dịch bẩm sinh diễn ra ở trước tuổi đi học, tuy nhiên năng lực miễn dịch sẽ không đạt được mức tối đa cho đến khi trẻ đến tuổi thiếu niên.

Sự phát triển hệ thống miễn dịch của con người – miễn dịch thích ứng

Ngược lại với hệ thống miễn dịch bẩm sinh, hệ thống miễn dịch thích ứng hướng đến mục đích loại bỏ các mầm bệnh cụ thể và trí nhớ miễn dịch. Điều này đạt được thông qua hoạt động của một số loại tế bào T và tế bào B. Thông qua quá trình tạo phôi, tế bào lympho tăng theo kiểu tuyến tính theo tuần thai (15). Trong những tuần đầu tiên sau khi sinh, tế bào lympho ở trẻ sơ sinh tăng mạnh. Sự gia tăng này phần lớn sẽ không phụ thuộc vào tuần thai khi mới sinh, mặc dù mức độ tế bào lympho thấp hơn được phát hiện ở tuần thai thấp hơn (25). Do đó, sự phát triển của tế bào lympho được cho là có liên quan đến sự sống ngoài tử cung (sau sinh).

Mức độ tế bào T cao khi mới sinh và thậm chí còn tăng hơn nữa trong năm đầu tiên, sau đó giảm dần và trở về mức bình thường ở trẻ em đang đi học (25,28). Tuy nhiên, chức năng miễn dịch vẫn còn kém. Thai nhi sản xuất IL2 thấp, vì IL2 là trung tâm của chức năng tế bào T (29), và đó có thể là một lý do dẫn đến chất lượng phản ứng tế bào T thấp ở trẻ nhỏ. Hơn nữa, các quan sát lâm sàng từ các triệu chứng rất nhẹ của hội chứng sốc nhiễm độc ở trẻ sơ sinh cho thấy tình trạng dị ứng tế bào T nói chung cũng phản ứng với siêu kháng nguyên (30).

Tế bào T cơ bản được chia thành tế bào lympho T gây độc tế bào CD8+ có chức năng tiêu diệt tế bào bị nhiễm bệnh, và tế bào T hỗ trợ CD4+ chủ yếu hỗ trợ chức năng của các tế bào khác bằng cách cung cấp kích thích cytokine. Tế bào T gây độc tế bào ở trẻ sơ sinh ít có khả năng đáp ứng hơn và cần nhiều kích thích hơn để đạt được điều đó (31). Các tế bào T hỗ trợ có thể được chia nhỏ hơn nữa thành các tế bào tác động và tế bào điều hòa. Các tế bào tác động có thể thuộc các phân lớp khác nhau (Th1, Th2, Th9 và Th17), và loại tế bào tác động nào chiếm ưu thế sẽ có ý nghĩa quan trọng đối với khả năng loại bỏ mầm bệnh. Ở bào thai, vốn đã có sự phân cực Th2 mạnh, được minh chứng bằng sự suy giảm khả năng sản xuất IFNc của tế bào T (29). Điều này dẫn đến việc phản ứng miễn dịch bị giảm hoặc bị biến đổi đối với một số bệnh nhiễm trùng. Ngược lại, các tế bào điều hòa có chức năng ngăn chặn các phản ứng miễn dịch. Những tế bào này hiện diện với số lượng rất cao trong máu dây rốn của con người và khả năng ức chế chức năng của chúng rất cao (32).

Cả tế bào T CD8+ và CD4+ đều có thể phát triển thành tế bào trí nhớ. Những tế bào này được hình thành sau khi bị nhiễm trùng và có khả năng phản ứng ngay lập tức nếu trẻ tiếp xúc lại với mầm bệnh tương tự. Những tế bào như vậy phát triển trong suốt cuộc đời và ở trẻ sơ sinh khỏe mạnh, mức độ này được phát hiện rất thấp và mức độ này vẫn ở mức thấp ngay cả ở trẻ lớn hơn (25).

Tóm lại, phản ứng của tế bào T của thai nhi và trẻ sơ sinh chuyển sang hướng ức chế độc tế bào và phải chịu ảnh hưởng của việc “thiếu kinh nghiệm” trong việc chiến đấu với các mầm bệnh. Trong năm đầu tiên của trẻ, mặc dù chức năng của tế bào đã đạt được nhưng sự “thiếu kinh nghiệm” đó vẫn sẽ tồn tại trong suốt thời thơ ấu.

Tế bào B có rất nhiều khi mới sinh (25) và có động học tương tự như tế bào T, ban đầu tăng lên, sau đó trong những năm đầu tiên sẽ giảm dần đến ngưỡng tương tự như người trưởng thành (28). Các phân tích kiểu hình bằng phương pháp tế bào học dòng chảy cho thấy rõ rằng phần lớn các tế bào này là các tế bào B chưa hoàn thiện, chưa trưởng thành (khoảng 95% tổng số tế bào B; 25). Tỷ lệ của các quần thể tế bào B khác nhau này thay đổi dần dần về phía khoang tế bào B ngoại vi ở người trưởng thành. Ở trẻ em từ 5 đến 10 tuổi, tế bào B chưa hoàn thiện đã giảm xuống mức 20% nhưng vẫn chưa đạt mức 10% ở người lớn (25). Suốt giai đoạn bào thai có sự thiếu sự kích thích kháng nguyên, điều này được phản ánh qua số lượng tế bào B ghi nhớ có mặt khi trẻ mới sinh khá thấp (25). Tần số của các tế bào B ghi nhớ chuyển đổi (IgG+) và không chuyển đổi (IgG)) tăng chậm theo độ tuổi và đạt đến mức hoàn thiện ở trẻ em từ 10–15 tuổi (33; Hình 1 B).

Cơ quan tác động của nhánh dịch thể của hệ thống miễn dịch thích ứng là phân tử globulin miễn dịch (Ig), ở người tồn tại ở các dạng isotype là IgM, IgA, IgG (và IgE; không được thảo luận thêm). Những Ig này phát huy chức năng của chúng bằng cách vô hiệu hóa trực tiếp mầm bệnh bằng cách bám vào bề mặt nhân tố nhiễm trùng và do đó, gây ức chế sự tương tác kết nối giữa tế bào người và những nguồn nhiễm trùng thêm. Bằng cách liên kết với các yếu tố ngoại lai, Igs cũng tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình opsonin hóa của các tế bào thực bào biểu hiện thụ thể Fc có khả năng liên kết với phức hợp kháng nguyên-kháng thể. IgA cũng bảo vệ bề mặt niêm mạc bằng ‘lớp phủ’, do đó ngăn ngừa tổn thương hàng rào biểu mô và sự xâm nhập của mầm bệnh (34).

Sau khi gặp kháng nguyên, IgM là kháng thể đầu tiên được tiết ra, tiếp theo là IgG và ⁄ hoặc IgA, được hình thành sau khi chuyển lớp trong locus Ig (35). Ở trẻ sơ sinh, IgM là loại globulin miễn dịch được tìm thấy phổ biến nhất vì việc chuyển lớp là một hiện tượng hiếm gặp trong quá trình phát triển bình thường trong tử cung và chỉ có thể tìm thấy một số tế bào IgG+ và IgA+ B trong máu dây rốn ở trẻ đủ tháng. Sau khi sinh, khả năng tiếp xúc với các kháng nguyên lạ tăng lên đáng kể, làm tăng tỷ lệ tế bào chuyển lớp ở cả trẻ sinh non và trẻ đủ tháng. Tuy nhiên, sự đa dạng của các nhóm IgG ở trẻ sinh non tăng chậm hơn so với trẻ đủ tháng và duy trì ở mức thấp cho đến độ tuổi tương ứng với cuối thai kỳ (36). Khi được 1 tuổi, nồng độ IgG ở trẻ đã đạt xấp xỉ 70% mức ở người lớn nhưng chỉ bằng 30% mức IgA của người lớn. Ngoài ra, việc xem xét sự chuyển đổi lớp liên quan đến cấu trúc kháng nguyên cũng rất quan trọng, bởi vì từ lâu người ta đã biết rằng trẻ nhỏ có phản ứng kháng thể (Ab) bị suy giảm đối với các kháng nguyên polysaccharide, được minh họa rõ nhất qua vi khuẩn có vỏ (Streptococcus pneumoniae, Haemophilusenzae, Neisseria). viêm màng não). Phản ứng kháng thể với polysaccharides là phản ứng độc lập với tế bào T và xảy ra chủ yếu ở vùng rìa của lá lách. Các nghiên cứu mô học của lá lách trẻ sơ sinh cho thấy vùng này chưa được phát triển đầy đủ cho đến khi 2 tuổi, điều này phần nào có thể giải thích phản ứng kháng thể chậm đối với sự phơi nhiễm với vi khuẩn có vỏ (37). Sự suy giảm của thụ thể bổ sung CD21 trên tế bào B và hoạt động bổ trợ thấp ở trẻ sơ sinh cũng có liên quan đến việc giảm phản ứng kháng thể đối với polysaccharide.

Mặc dù lượng IgG sản xuất ban đầu thấp nhưng trẻ sơ sinh vẫn có phản ứng kháng thể chức năng nhận được từ người mẹ (Hình 2). Sự vận chuyển IgG qua nhau thai xảy ra thông qua thụ thể Fc ở trẻ sơ sinh (FcRn) hiện diện trên các nguyên bào nuôi hợp bào gây bất lợi ở nhau thai, và trong tam cá nguyệt thứ ba, lượng IgG của mẹ được truyền qua nhau thai ngày càng tăng để hàm lượng IgG của thai nhi vượt quá hàm lượng IgG của mẹ khi sinh. IgG của mẹ đại diện cho trí nhớ miễn dịch của mẹ và có thể bảo vệ con trong 6 tháng đầu đời. Nếu người mẹ được tiêm phòng đầy đủ, trẻ sẽ được bảo vệ khỏi bệnh uốn ván và kháng thể của người mẹ cũng có thể bảo vệ trẻ khỏi bệnh bạch hầu, ho gà và các bệnh nhiễm trùng khác. Trẻ sinh non sẽ có ít IgG của mẹ hơn và các kháng thể chống lại các mầm bệnh này sẽ suy yếu sớm hơn ở trẻ sinh non (38). Điều này cho thấy cần có nhiều nghiên cứu chuyên sâu hơn về lịch tiêm chủng cho trẻ sinh non để giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong vì các bệnh như ho gà (Textbox 1).

Hình 2. Mẹ truyền kháng thể sang trẻ sơ sinh xảy ra qua nhau t8823hai và sữa mẹ ảnh hưởng đến một số nhánh của hệ thống miễn dịch ở trẻ sơ sinh

Trong một khoảng thời gian ngắn của giai đoạn sơ sinh, các kháng thể của mẹ cũng định hình các tế bào B của trẻ sơ sinh bằng cách in dấu (rev by 39). Quá trình này đã được chứng minh là có tác dụng điều hòa miễn dịch lâu dài ở thế hệ con. Ở chuột, người ta đã chứng minh rằng các kháng thể phản ứng không phải kháng nguyên của mẹ (kháng thể anti-idiotypic) giúp tăng cường khả năng bảo vệ khỏi vi khuẩn và chuyển đổi các phản ứng miễn dịch sơ cấp thành phản ứng kháng thể thứ cấp sau khi chủng ngừa. Kháng thể của mẹ cũng có thể truyền bệnh tự miễn, điển hình là bệnh SLE qua proxy. Các kháng thể tự động từ mẹ chống lại các protein gắn RNA Ro và La có liên quan chặt chẽ với khối tim bẩm sinh có thể phát triển rất lâu sau khi kháng thể của mẹ biến mất (rev. 40).

Khả năng miễn dịch niêm mạc ở trẻ sơ sinh có thể được điều chỉnh bằng cách cho trẻ bú sữa mẹ, trong đó (các) IgA và IgG được bài tiết cùng với các cytokine, peptide kháng khuẩn và các tế bào miễn dịch khác sang trẻ sơ sinh. IgA bài tiết trong sữa mẹ có khả năng phản ứng mạnh chống lại các mầm bệnh xảy ra trong môi trường của mẹ và con vì sIgA không những được phản ánh qua sự kích thích kháng nguyên trong hệ bạch huyết đường ruột và đường hô hấp, mà các sIgA còn được tìm thấy với khả năng chống lại các kháng nguyên từ thực phẩm. Điều thú vị là các tế bào miễn dịch có trong sữa sản xuất ra cytokine, chất này tham gia vào quá trình phát triển tế bào sản xuất IgA ở trẻ sơ sinh (41). Do đó, sữa mẹ có đặc tính điều hòa miễn dịch dẫn đến nhiễm trùng cận lâm sàng thay vì nhiễm trùng lâm sàng, dần dần kích thích trí nhớ IgA đối với các mầm bệnh tiềm ẩn, đồng thời ngăn chặn tình trạng viêm.

Hậu quả của sự phát triển hệ thống miễn dịch của con người đối với sự phát triển của thai nhi – chuyển giao khi sinh

Rõ ràng là quá trình phát triển mong manh của bào thai không nên bị xáo trộn bởi các phản ứng viêm. Để tránh tình trạng viêm, các tế bào như đại thực bào sẽ giảm phản ứng và các chất trung gian gây viêm hòa tan sẽ rất khan hiếm ở giai đoạn bào thai (13, rev. by 42). Tương tự, trẻ sơ sinh bị nhiễm vi khuẩn nghiêm trọng sẽ phản ứng bằng cách giảm khả năng gây độc tế bào của tế bào NK, trong khi trẻ mới biết đi phản ứng bằng cách kích hoạt tế bào NK (rev by 26). Nếu vẫn xảy ra việc sản xuất các cytokine gây viêm trong tử cung, nó sẽ làm hạn chế sự phát triển của bào thai trong tử cung và gây sẩy thai tự nhiên (rev by 18). Tuy nhiên, phản ứng sinh lý ưa thích đối với tình trạng viêm của nhau thai hay của thai nhi dường như chính là sự chuyển dạ, vì việc sản xuất các cytokine gây viêm hay cytokine phân cực Th1 có liên quan đến việc chuyển dạ sớm (rev. 18). Ngoài ra, việc sản xuất IL8 của thai nhi có liên quan đến tình trạng vỡ ối sớm và chuyển dạ (43). Sự kết hợp giữa tình trạng viêm và sinh non có nguy cơ gây tổn thương các cơ quan của thai nhi. Ví dụ, việc viêm màng ối trước tuần thai 28 dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh về phế quản, phổi, trong đó mức độ nghiêm trọng của tình trạng viêm có thể tương quan với mức độ bệnh (44). Tuy nhiên, điều quan trọng là bào thai phản ứng như thế nào: nếu việc sản xuất IL6 chiếm ưu thế, điều này sẽ dẫn đến sự hoàn thiện phổi nhanh hơn với kết quả được cải thiện (rev. by 18). Mặt khác, nếu trẻ sơ sinh phản ứng bằng cách sản xuất TNF, điều này sẽ dẫn đến bệnh về phổi (rev. by 18). Vì vậy, ở bào thai, phản ứng tiền viêm sẽ phá hủy sự phát triển của phổi. Các mô khác thì sẽ áp dụng các nguyên tắc khác. Tăng nồng độ IL6 trong huyết thanh của thai nhi cũng như nồng độ TNF trong não đều tương quan với kết quả bất lợi về thần kinh (44).

Quá trình chuyển đổi của trẻ sơ sinh đủ tháng từ tử cung ra thế giới bên ngoài trên thực tế là quá trình chuyển đổi từ nơi vô trùng sang nơi có chứa nhiều nguy cơ nhiễm khuẩn. Thai nhi phải thích nghi với điều này mà không bị choáng ngợp bởi các kích thích viêm có thể gây nguy hiểm. Như đã đề cập trước đó, phản ứng Th2 đặc trưng cho phản ứng của thai nhi. Các tế bào sản xuất ít IFNa, IFNc, IL12 hơn và nhiều IL1b, IL6, IL23 hơn và nhiều IL10 hơn (10). Khi trẻ được sinh ra, điều này phải được thay đổi theo hướng phản ứng loại Th1 (Hình 1 B), và trẻ sơ sinh bị chậm trẻ trong quá trình chuyển đổi này sẽ có tần suất nhiễm trùng hơi máu cao hơn trong giai đoạn đầu đời (45). Người ta cũng lưu ý rằng những trẻ từng bị nhiễm virus Epstein Barr và Cytomegalovirus vẫn giữ được lượng Th2 ít nhất cho đến khi được 2 tuổi và điều này có thể làm tăng khả năng bị dị ứng sau này trong cuộc sống (46). Những dữ liệu này phù hợp với cái gọi là giả thuyết vệ sinh, trong đó sự kích thích bẩm sinh sớm trong đời dẫn đến phản ứng nghiêng về Th1 và giảm tỷ lệ mắc bệnh dị ứng và hen suyễn. Tuy nhiên, dữ liệu gần đây cho thấy thời điểm tiếp xúc, liều lượng kháng nguyên và nền tảng di truyền của trẻ là rất quan trọng đối với việc tiếp xúc với kháng nguyên sẽ dẫn đến tác động có lợi hay có hại (47).

Sự phát triển của khả năng miễn dịch niêm mạc ở trẻ sơ sinh có liên quan chặt chẽ với sự xâm chiếm của vi khuẩn hội sinh trong ruột, nơi mà trẻ sơ sinh bị nhiễm các loài Escherichia coli và Streptococcus lần đầu trong đời. Trong quá trình xâm chiếm ở giai đoạn này, các sản phẩm vi sinh vật (LPS từ vi khuẩn gram âm) trong lòng ruột liên kết với các thụ thể toll-like (tức là TLR4) trên các tế bào biểu mô và do đó làm giảm tín hiệu qua các thụ thể này, nếu không sẽ tạo ra phản ứng viêm có hại trong ruột. Đây là một cơ chế quan trọng trong việc tạo ra khả năng dung nạp qua đường miệng ở trẻ sơ sinh, điều này giải thích tại sao hầu hết trẻ sơ sinh không có phản ứng miễn dịch bất lợi khi tiếp xúc với protein từ môi trường và chế độ ăn uống (48). Trong bối cảnh này, điều thú vị là việc không điều hòa quá mức tín hiệu TLR4 ở trẻ sinh non có liên quan đến sự phát triển của chứng viêm ruột hoại tử (NEC; 49).

Vì vậy, đối với thai nhi đang phát triển, kích thích miễn dịch dường như có hại cho sự phát triển bình thường của trẻ. Hơn nữa, khi sinh ra, trẻ sơ sinh phải cân bằng việc hoàn thiện hệ thống miễn dịch để việc chuyển sang các phản ứng ngoài tử cung là đủ nhưng không giống như ở người lớn. Việc không chuyển sang cơ chế điều hòa miễn dịch sau sinh sẽ dẫn đến tăng khả năng mắc bệnh hoặc nhiều phản ứng bất lợi.

Hậu quả của nhiễm trùng sau khi sinh

Đối với trẻ sinh non, sự kết hợp giữa hệ thống miễn dịch kém phát triển và việc chăm sóc tại bệnh viện lâu dài là không tối ưu. Nhiễm trùng được chứng minh là một yếu tố dự báo độc lập về kết quả không mong muốn ở trẻ sinh non ở bất kể trường hợp nào (50). Khả năng phòng vệ bẩm sinh bị tổn hại ở nhiều cấp độ. Đầu tiên, lượng dự trữ bạch cầu trung tính giảm, cũng như khả năng tạo ra các tế bào tiền thân mới thấp, dẫn đến giảm bạch cầu trung tính (rev. 17, 51). Giảm bạch cầu trung tính ở trẻ sơ sinh ảnh hưởng đến 1/5 số trẻ có cân nặng khi sinh dưới 1500 g (16). Điều này có tầm quan trọng lớn đối với các bệnh nhiễm trùng vi khuẩn gram âm, nơi các nhóm bạch cầu trung tính cạn kiệt nhanh chóng (52). Tầm quan trọng lâm sàng của quan sát này được xác minh bằng kết quả nghiên cứu rằng việc điều trị cho những đứa trẻ như vậy bằng yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt sẽ làm đảo ngược tình trạng giảm bạch cầu trung tính – với tỷ lệ nhiễm trùng huyết sau đó giảm (rev by 27). Thứ hai, số lượng bạch cầu trung tính lưu thông ở trẻ sơ sinh non tháng có nồng độ thụ thể bổ sung 3 (CR3) thấp hơn nhiều so với bạch cầu trung tính ở trẻ sơ sinh đủ tháng (53). Điều này có nghĩa là khả năng bám dính của bạch cầu trung tính bị suy giảm. Nồng độ CR3 ở bào thai tương đương với nồng độ ở những bệnh nhân bị thiếu hụt sự kết dính bạch cầu không hoàn toàn, và tình trạng này có nguy cơ dẫn đến nhiễm trùng tái phát (54). Điều này càng trở nên trầm trọng hơn do khả năng thực bào thường giảm ở trẻ non tháng, và rất có thể là lý do làm tăng tính nhạy cảm với vi khuẩn có vỏ chẳng hạn như nhiễm trùng Streptococcal nhóm B. Việc chỉ bổ sung kháng thể cho trẻ không những không tiêu diệt được những vi khuẩn như vậy mà còn cần đến các tế bào thực bào chức năng (rev. by 27). Điều này làm giảm khả năng thanh thải vi khuẩn, dẫn đến tình trạng nhiễm khuẩn huyết liên tục hơn (19). Thứ ba, mức độ kháng thể của mẹ thấp hơn ở trẻ sinh non dẫn đến suy giảm thêm khả năng để kháng bẩm sinh. Sự kết hợp giữa nồng độ bổ sung kháng thể thấp dẫn đến khả năng thực bào bạch cầu trung tính kém ở trẻ non tháng (rev by 17).

Những hạn chế và sự “thiếu kinh nghiệm” trong việc phát triển khả năng phòng vệ miễn dịch cũng khiến trẻ lớn hơn ở các độ tuổi khác nhau dễ bị nhiễm trùng hơn. Mức độ tế bào miễn dịch trí nhớ thấp được mô tả và sự non nớt nói chung của hệ thống miễn dịch khiến trẻ dễ bị nhiễm cả virus và vi khuẩn nói chung. Tương tự, việc thiếu sự ức chế sự nhân lên của virus qua trung gian interferon khiến trẻ khó kiểm soát tình trạng nhiễm virus hơn. Mặc dù vậy, việc tạo ra các tế bào T gây độc tế bào cụ thể là rất quan trọng để loại bỏ virus và phục hồi. Ví dụ, phản ứng của tế bào T gây độc tế bào chống lại Virus Herpes Simplex (HSV) ở chuột sơ sinh khác với phản ứng quan sát được ở chuột trưởng thành; phản ứng ban đầu bị trì hoãn và thể hiện khả năng phân giải đặc hiệu các tế bào bị nhiễm bệnh thấp hơn cũng như khả năng mở rộng của các tế bào T gây độc tế bào đặc hiệu với kháng nguyên bị suy giảm. Vì vậy, sau khi bị nhiễm HSV qua da niêm mạc, việc kiểm soát nhiễm trùng là tương đối khó khăn và có thể góp phần khiến bệnh lan rộng ở trẻ sơ sinh (55).

Công cụ chẩn đoán tương lai

Hiện nay có rất nhiều marker chẩn đoán thực nghiệm dành cho nhiễm trùng xâm lấn ở trẻ sơ sinh, trong đó về cơ bản chỉ có procalcitonin (PCT) được sử dụng trên lâm sàng. PCT thực sự tăng lên khi nhiễm trùng nặng ở trẻ sơ sinh (56). Phần vướng mắc của việc sử dụng PCT làm markẻ chính là là tỷ lệ dương tính giả. Có nghiên cứu cho thấy sự gia tăng PCT tự nhiên trong khoảng từ 18 đến 30 giờ sau sinh, không phân biệt GA (57). PCT cũng tăng ở trẻ em bị thiếu oxy, suy hô hấp ⁄ huyết động hoặc có hội chứng suy hô hấp (56,58). Ngoài ra, PCT tăng lên (bằng mức nhiễm trùng huyết) sau viêm màng ối, ngay cả khi trẻ khỏe mạnh (57). Bất chấp những trường hợp dương tính giả này, PCT trong nhiều trường hợp vẫn vượt trội hơn marker protein phản ứng C (CRP) trong việc dự đoán nhiễm trùng huyết (59).

Các phương pháp khác đang được đưa vào thử nghiệm bao gồm đánh giá các phân tử bề mặt tế bào liên quan đến nhiễm trùng, dị ứng tế bào liên quan đến nhiễm trùng, đo lường các cytokine, dấu hiệu mô và các yếu tố đông máu. Hai công cụ đầu tiên trong số này có thể được sử dụng làm công cụ sàng lọc và những công cụ còn lại được sử dụng để xác minh chẩn đoán khi nghi ngờ nhiễm trùng. Ví dụ đầu tiên là đo mật độ CD11b trên thực bào, mật độ này tăng đáng kể ở trẻ sơ sinh non tháng đã 3 ngày trước khi có triệu chứng bệnh xâm lấn (60). Tương tự, việc thiếu chức năng tế bào để đáp ứng với nhiễm trùng có thể được phát hiện khi khả năng thực bào của vi khuẩn do bạch cầu đơn nhân trong máu toàn phần ở cuống rốn giảm trước khi nhiễm trùng huyết sớm ở trẻ sơ sinh non tháng (61). Các dấu hiệu hòa tan có tính xác minh cao hơn bao gồm SICAM, CRP, CD62E và amyloid A huyết thanh kết hợp hoặc protein liên kết với Lipopolysacharide hoặc IP-10 dưới dạng các marker đơn lẻ (62–64). Đối với bệnh nhiễm trùng xâm lấn nặng hơn, có biến chứng nội mạch lan tỏa, các dấu hiệu như IL10, IL6 tăng và RANTES giảm có độ nhạy 100% để phát hiện những bệnh như trên (65).

Đối với trẻ em, như đã mô tả đối với trẻ sơ sinh non tháng, có nhiều markers đã được chứng minh là hiệu quả nhưng vẫn chưa được sử dụng lâm sàng. Một lần nữa, PCT là chất đánh dấu mới duy nhất và sẵn có. PCT đã được chứng minh là tốt hơn CRP trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết (và mức độ nghiêm trọng của nó) khi đo lúc nhập viện ở trẻ trên 28 ngày (66). PCT cũng tối ưu hơn trong việc xác định trẻ mắc bệnh viêm màng não cầu khuẩn trong số trẻ bị sốt và phát ban (67). Tương tự, LBP cao ở trẻ nhiễm trùng huyết và có thể có giá trị chẩn đoán (68). Ngoài ra, chỉ số CD64 bạch cầu trung tính là marker tốt cho bệnh nhiễm trùng huyết ở trẻ em (64).

Vì vậy, có một số marker tiềm năng hiện đang được thử nghiệm, thực nghiệm, góp phần hỗ trợ sự phát triển các công cụ mới để xác định trẻ em bị nhiễm bệnh nặng.

Nhận xét và thách thức phía trước

Đánh giá này tóm tắt kiến thức gần đây về sự phát triển của hệ thống miễn dịch và ảnh hưởng của quá trình này đến tính nhạy cảm với nhiễm trùng, cũng như việc tìm kiếm các công cụ chẩn đoán mới là những lĩnh vực quan trọng cần nghiên cứu. Mức độ kháng kháng sinh ngày càng tăng cũng như sự thiếu hiểu biết về tác dụng của việc điều trị bằng kháng sinh rộng rãi ngay từ đầu đời là những điểm quan trọng ở bài viết này. Ngoài ra, sự hiểu biết về phản ứng tự nhiên của trẻ nhỏ đối với nhiễm trùng có thể là tiền đề cho việc phát triển các phác đồ điều trị mới (Textbox 1).

Lời cảm ơn

Công việc này được hỗ trợ bởi nguồn tài trợ từ Sa¨llskapet Barnava˚rd, Stiftelsen Lars Hiertas Minne, Stiftelsen Frimurarna Barnahuset, Socialstyrelsen, Magnus Bergwalls Stiftelse & HKH Kronprinsessan Lovisas for¨ rening for¨ r Barnsjukva˚rd ⁄ Stiftelsen Axel Tielmans minnesfond. Cảm ơn Benedict Chambers về những nhận xét và thảo luận.