Đặc tính hỗ trợ miễn dịch của sữa – Phần 4: Các thành phần còn lại của hệ miễn dịch bẩm sinh trong sữa – Các enzym oxydase, màng cầu chất béo sữa và osteopontin

22/08/2023

Giới thiệu

Trong các bài viết kỳ trước của loạt bài về “Đặc tính hỗ trợ miễn dịch của sữa”, chúng ta đã biết trẻ sơ sinh không phụ thuộc hoàn toàn vào việc nhận hỗ trợ miễn dịch từ sữa mẹ dưới dạng kháng thể, những nhân tố chính của hệ thống miễn dịch thích ứng (Bài viết 1). Sữa cũng chứa nhiều thành phần của hệ thống miễn dịch bẩm sinh (Bài viết 1 – Bảng 1). Một số thành phần quan trọng của hệ miễn dịch bẩm sinh của sữa đã được nhắc đến gồm có lactoferrin trong Bài viết 2 và glycomacropeptide, oligosacarit, glycosaminoglycan, alpha-lactalbumin và lysozyme trong Bài viết 3. Các phân tử này được phân thành 2 loại là protein hoặc carbohydrate. Trong bài viết thứ 4 của loạt bài này, chúng ta sẽ tập trung vào chức năng miễn dịch của chất béo sữa và phospholipid. Những phân tử phospholipid này tạo thành một cấu trúc bao bọc phần chất béo triglyceride giàu năng lượng bên trong, gói gọn trong khối cầu chất béo sữa. Lớp màng bọc này được gọi là màng cầu chất béo sữa (MFGM).

Ở các bài viết trước, chúng tôi đã so sánh một loạt các thành phần tạo nên hệ thống miễn dịch của sữa tựa như một “kho vũ khí”. Để tiếp nối chủ đề này, chúng tôi sẽ giới thiệu tiếp thành phần MFGM trong sữa với tiềm năng miễn dịch tựa như một đội quân bảo vệ hoàn chỉnh bởi vì không chỉ có mỗi phospholipid đóng vai trò là người bảo vệ mà còn có một loạt các protein khác được được đính trên MFGM cũng có hoạt tính kháng khuẩn. Các enzym sữa thuộc nhóm oxidase bao gồm lactoperoxidase (LP) và xanthine oxidase (XO) cũng sẽ được làm rõ trong bài viết này. Chúng sẽ tiến hành những cuộc chiến tranh hóa học chống lại vi khuẩn và vi rút xâm nhập. Sau cùng, một hàng phòng thủ hiệu quả với hệ thống thông tin liên lạc nhanh nhạy sẽ giúp huy động lực lượng, xác định nơi ẩn náu của những kẻ xâm lược ngoại lai và phát động khởi nghĩa chống lại cuộc tấn công của kẻ thù. Bên cạnh khả năng phòng thủ tích hợp như một thụ thể mồi nhử và prebiotic, osteopontin (OPN) còn đóng vai trò như một binh chủng thông tin, điều phối phản ứng của cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Như vậy, ba thành phần trên (MFGM, Enzym nhóm oxidase và OPN) kết hợp với các thành phần được mô tả trước đây trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh của sữa (Đã được nêu trong bài viết 2 & 3) để tạo thành một hệ thống phòng thủ tích hợp đáng gờm giúp kéo dài thời gian cho hệ thống thích ứng bắt kịp tốc độ.

Mặc dù các thành phần này khi đứng một mình thì đều có những tác dụng riêng biệt, nhưng chính sự kết hợp của tất cả các thành phần miễn dịch bẩm sinh này trong sữa sẽ thúc đẩy sức mạnh của toàn bộ hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Ngoài ra, tất cả các thành phần miễn dịch có trong sữa không chỉ có lợi đối với trẻ sơ sinh đang bú sữa mẹ hay sữa công thức mà còn có lợi với cả người lớn nếu họ tiêu thụ thực phẩm làm từ sữa thường xuyên. Kể từ lúc các sản phẩm sữa được đưa vào miệng của bạn là lúc các  thành phần miễn dịch đã bắt đầu được đưa đến điểm xâm nhập của hầu hết các sinh vật ngoại lai, đó là ở miệng và cổ họng. Quá trình nhai và nuốt thức ăn từ sữa sẽ đi qua khu vực mà đường hô hấp và đường tiêu hóa hợp nhất ở phía sau miệng và cổ họng, là nơi mà hầu hết các sinh vật ngoại lai đang cố gắng bám dính vào vị trí này.

Màng cầu chất béo sữa (MFGM)

Sơ đồ cấu trúc của màng cầu chất béo sữa (MFGM) được thể hiện trong Hình 4.1. Trong sữa, MFGM bao gồm ba lớp lipid lưỡng tính, tức là các phân tử lipid có ‘đầu’ ưa nước và ‘đuôi’ ưa dầu, tự sắp xếp ‘từ đầu đến đuôi’ thành một tấm 3 lớp với đuôi ưa dầu hướng về trung tâm là những giọt chất béo và các đuôi ưa nước hướng ra phần huyết thanh của sữa. Phía trên ba lớp này, nhiều protein được đính trên lớp màng này.

Các đoạn MFGM còn được gọi là Whey Protein Phospholipid Cô đặc (WPPC) có thể được sản xuất ở quy mô thương mại từ kem như một sản phẩm phụ của quá trình sản xuất chất béo sữa khan (anhydrous milk fat – bơ AMF) từ bơ sữa và từ thành phần chất béo được tách ra trong quá trình sản xuất Đạm Whey Cô Lập (Whey Protein Isolation). Để sản xuất ra MFGM, người ta có thể dùng các nguồn nguyên liệu khác nhau và thu được từ những quá trình sản xuất khác nhau, ví dụ như từ phần kem thông qua quá trình chiết xuất bằng dung môi hoặc từ váng sữa qua công đoạn lọc. Sự đa dạng này trong thành phần của MFGM đã giải thích cho những khó khăn trong nghiên cứu lâm sàng. Chỉ riêng thành phần protein trong MFGM là đã bao gồm 244 loại protein khác nhau được xác định trong chế phẩm MFGM có nguồn gốc từ váng sữa và 133 loại protein trong chế phẩm có nguồn gốc từ bơ sữa. Các protein chiếm đa số trong MFGM có thể kể tới là xanthine oxidase, mucins, butyrophilin, lactoferrin và lactadherin (Timby et al., 2017).

Hình 4.1: Sơ đồ cấu trúc của màng cầu chất béo sữa (MFGM) cho thấy màng ba lớp bao gồm các loại phospholipid khác nhau bao bọc hạt cầu chất béo. Nhiều loại protein khác nhau được gắn vào màng, một số đi ngang qua màng (được sửa đổi từ Raza et al., 2021).

Màng cầu chất béo sữa (MFGM) ban đầu được chú ý như một thành phần trong sữa công thức dành cho trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, lợi ích của MFGM trên nhiều nhóm tuổi đã được báo cáo gần đây và chúng không nên bị bỏ qua. Bằng chứng khoa học cho hoạt động chức năng sinh học ở diện rộng này đã được Raza và cộng sự, (2021) xem xét gần đây. Các tác giả này đã đánh giá 15 thử nghiệm lâm sàng riêng biệt được công bố từ năm 2010 đến 2019 liên quan đến những người trưởng thành có nhiều tình trạng sức khỏe được mô tả là khỏe mạnh, thừa cân, đã mãn kinh và những người tuổi cao hơn như vậy.

Các lợi ích được báo cáo bao gồm từ việc cải thiện tốc độ tăng trưởng thể chất và sự phát triển nhận thức ở trẻ sơ sinh, cho đến việc giảm các yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch như các chỉ số LDL, cholesterol và chất béo trung tính; cải thiện độ nhạy insulin ở người lớn và thậm chí cải thiện tốc độ đi bộ, khối lượng cơ chân và tốc độ hình thành và mất sợi cơ ở đối tượng già yếu.

Tuy nhiên, việc lý giải những dữ liệu về tác dụng hỗ trợ miễn dịch của MFGM vẫn là một thách thức. Các thử nghiệm lâm sàng bổ sung MFGM cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ cho thấy tác dụng có lợi đối với nhiễm trùng đường tiêu hóa và đường hô hấp (Zavaleta và cộng sự, 2011; Timby và cộng sự, 2015). Trong các nghiên cứu này, các dạng MFGM khác nhau tạo ra các phản ứng khác nhau, điều này đã phần nào phản ánh sự khác biệt về thành phần cấu tạo của chúng. Ví dụ, MFGM giàu protein chứa những ganglioside lipid giúp ngăn ngừa bệnh tiêu chảy liên quan đến nhiễm rotavirus ở trẻ sơ sinh, trong khi các loại MFGM giàu phospholipid thì không (Raza và cộng sự, 2021). Còn về sự khác biệt về tác dụng giữa những nhóm tuổi khác nhau, Ten Bruggencate và cộng sự, (2016) đã chỉ ra rằng những người trưởng thành được bổ sung MFGM giàu protein có biểu hiện giảm các đợt tiêu chảy sau khi nhiễm độc tố đường ruột từ E.coli, khi so với nhóm đối chứng nhận được protein kiểm soát cân bằng axit amin. Trong bản tóm tắt những phát hiện liên quan đến nhiễm trùng do vi khuẩn, có vẻ như việc bổ sung các công thức MFGM khác nhau làm giảm sốt, các triệu chứng hô hấp và tiêu chảy cũng như thời gian mắc bệnh ở nhiều nhóm tuổi. Tuy nhiên, sẽ rất khó để có được kết luận cuối cùng về MFGM do sự khác biệt trong thành phần của nó.

Hoạt động kháng vi-rút của MFGM có xu hướng tập trung vào các vi-rút gây ra vấn đề ở trẻ sơ sinh. Monaco và cộng sự vào năm 2021 đã đánh giá khả năng lây nhiễm của vi rút rota trong một nghiên cứu in vitro. Họ đã chỉ ra rằng MFGM làm giảm khả năng lây nhiễm của hai loại vi-rút rota khác nhau có sự phụ thuộc khác nhau vào sự liên kết bằng axit sialic trên khỉ (đối tượng thí nghiệm được sử dụng rộng rãi nhất trong nghiên cứu vi-rút rota) và các dòng tế bào người. Điều này gợi ý rằng MFGM không chỉ đơn thuần là một thụ thể mồi nhử. Trong một nghiên cứu trước đây, Fuller và cộng sự vào năm 2013 đã xác định các thành phần chống vi-rút rota có trong MFGM có liên quan đến pha hòa tan hữu cơ của nó, cho thấy rõ ràng rằng chúng có bản chất là lipid.

Ở trong phần tiếp theo của bài viết này, những thông tin về một trong những protein cấu tạo nên MFGM là enzyme Xanthine Oxidase sẽ được nêu rõ.

Enzyme oxy hóa – Xanthine Oxidase

Xanthine oxidase (XO) chiếm tới 20% tổng lượng protein của MFGM. Enzyme này còn được gọi là hypoxanthine oxidase hoặc xanthine:oxy oxidoreductase. XO được phân bố rộng rãi trong nhiều mô ở người. Chức năng chính của XO là xử lý các sản phẩm phân hủy của những DNA và RNA được tổng hợp nội sinh một cách không mong muốn. Điều này liên quan đến việc chuyển đổi các bazơ purine có trong các axit nucleic này thành axit uric và được bài tiết qua thận. Trong quá trình chuyển đổi này superoxide và hydrogen peroxide được tạo ra. (Farkye, 2002; Kostic và cộng sự, 2015).

Tất cả điều này có vẻ hoàn toàn hợp lý cho đến khi chúng ta xem xét đến sữa. Sữa chứa một lượng đáng kể XO nhưng cơ chất chính của nó là xanthine và hypoxanthine thì lại không có mặt trong sữa! Điều này vẫn còn là một bí ẩn trong nhiều năm nhưng giờ đây đã có lời giải thích khả thi cho điều này. Gần đây, Al-Shehri và cộng sự, (2015) đã chỉ ra rằng XO trong sữa sẽ được kích hoạt khi tiếp xúc với nước bọt. Nó chỉ ra rằng nước bọt tự nhiên chứa đủ lượng xanthine và hypoxanthine để cho phép XO tạo ra hydro peroxide. Chất oxy hóa có tính phản ứng cao này có thể sẽ quen thuộc với chức năng là một chất khử trùng trong chế biến sữ. Phát hiện này thậm chí còn trở nên hấp dẫn hơn vì hydro peroxide cần thiết để kích hoạt lactoperoxidase (LP) và điều này sẽ được thảo luận dưới đây. Các sản phẩm phản ứng được tạo ra bởi LP từ hydro peroxide giúp tăng hiệu quả khả năng chống vi khuẩn lên gấp 30-80 lần! Quay trở lại với XO, một nghiên cứu gần đây cho thấy XO trong sữa bò khi tiếp xúc với các điều kiện mô phỏng trong miệng trẻ sơ sinh như nhiệt độ, độ pH và mức độ xanthine và hypoxanthine được tìm thấy trong nước bọt của trẻ sơ sinh, đã cho thấy sự ức chế sự phát triển của một số mầm bệnh vi khuẩn gram âm và dương tính như S.aureus, E.coli và S.endocarditis theo liều lượng. Trong những trường hợp này, ngay cả lượng chất cấy rất cao (106 cfu/mL) cũng bị ức chế (Ozturk và cộng sự, 2020).

Các nghiên cứu về tác động trực tiếp của XO đối với khả năng nhiễm virus không nhiều. Một số sản phẩm của XO qua quá trình xúc tác gây ra phản ứng viêm thông qua kích thích các cytokine, bao gồm các interleukin khác nhau. Đã có suy đoán rằng sự kích thích quá mức tổng hợp và hoạt động của XO nội tại trong phổi có thể là một yếu tố góp phần vào cái gọi là hiện tượng bão cytokine. Tỷ lệ mắc triệu chứng này được quan sát thấy trong các trường hợp mắc hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), có thể xảy ra khi nhiễm COVID-19 nghiêm trọng. Hiện đây chỉ là một giả thuyết và cần được xác thực (Pratomo et al., 2021). Tuy nhiên, điều này có thể có nghĩa là XO có thể đóng vai trò là một dấu ấn sinh học hữu ích đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc COVID-19 nặng.

Enzyme Oxidase – Lactoperoxidase

Enzyme oxidase được biết đến nhiều nhất trong sữa là lactoperoxidase (LP), một loại protein cơ bản mang điện tích dương ở pH của sữa, nhờ vậy, chúng có thể dễ dàng được chiết xuất và phân lập bằng các quá trình trao đổi ion. Cũng như XO,  trong các điều kiện thích hợp, LP có thể tạo ra các hợp chất có tính phản ứng cao nhưng trong trường hợp này nó còn có hiệu quả thậm chí còn cao hơn peroxide từ XO. Các chất phản ứng này tiêu diệt vi khuẩn, vi rút xâm nhập và các tế bào bị tổn thương một cách khá bừa bãi, vì vậy cần phải được quản lý chặt chẽ. LP được tiết ra không chỉ bởi tuyến vú mà còn bởi các tuyến niêm mạc trong các mô bài tiết khác bao gồm nước bọt, phổi, phế quản và mũi. LP được cuộn quanh một phân tử sắt chứa trong một nhóm heme (protoheme IX). Cấu trúc này mang lại màu xanh lục cho protein tương tự như việc cấu trúc của sắt trong huyết sắc tố khiến nó có màu đỏ. Màu xanh lục của  cũng góp phần vào màu của chất nhầy chảy ra từ mũi sau khi bị cảm lạnh thông thường!

Khi chỉ có một mình, LP không có hoạt động chống vi khuẩn. Tuy nhiên, với sự có mặt của hydro peroxide và thiocyanate, hệ LP được thiết lập và trở thành một chất diệt khuẩn mạnh. Hệ LP tiêu diệt vi khuẩn và vi rút hoàn toàn thay vì chỉ ngăn chặn sự nhân lên của chúng. Điều này phân biệt hoạt động của hệ LP với hoạt động của lactoferrin. Hệ LP ban đầu có thể được xác định trong sữa tươi nhưng nó chỉ hoạt động khi nó được cung cấp hydro peroxide. Chỉ cần có nồng độ peroxide thấp (10-15ppm) để cung cấp năng lượng cho hệ LP so với nồng độ peroxide cao hơn nhiều (300-800ppm) cần thiết để tạo ra tác dụng kháng khuẩn tương đương với tác dụng của hệ LP. Hydrogen peroxide có thể được tạo ra tự nhiên trong sữa bởi vi khuẩn sinh học bao gồm vi khuẩn axit lactic âm tính với catalase. Tuy nhiên, trong nhiều ứng dụng công nghệ, việc kích hoạt hệ LP yêu cầu mức độ kiểm soát dễ dự đoán hơn và chỉ có thể kích hoạt hệ này khi cần. Điều này có thể đạt được bằng các chất hóa học, chẳng hạn như natri perchlorate hòa tan hoặc bằng các phản ứng enzym sử dụng glucose oxidase.

Bảng 4.1 Nồng độ thiocyanate trong dịch bài tiết của con người so với sữa bò
Nguồn từ con người Nồng độ thiocyanate (ppm)
Huyết tương 1.9-8.4
Nước bọt (người lớn) 37-198
Tuyến lệ (Nước mắt) 10
Dịch dạ dày 23-64
Sữa bò 2.9

LP trong hệ LP sử dụng hydro peroxide để oxy hóa các anion thiocyanate (SCN-) thành các anion hypothiocyanate (OSCN-) tồn tại trong thời gian ngắn và có tính phản ứng cao. Các anion thiocyanate được phân bố rộng rãi qua các mô và dịch tiết của con người như nước bọt, nước mắt, dịch dạ dày và huyết thanh (Bảng 4.1).

Hình 4.2: Cơ chế hoạt động của hệ LP

Hệ LP yêu cầu nồng độ thiocyanate phải nằm trong khoảng 10-25 ppm để được kích hoạt. Do đó, nồng độ thiocynate phải có đủ trong nước bọt và dịch vị để cung cấp năng lượng cho hệ LP (Bảng 4.1). Trong các ứng dụng công nghệ của hệ LP, thiocyanate thường được thêm vào ở dạng muối natri hoặc kali. Anion hypothiocyanite là một chất oxy hóa cực mạnh của các nhóm sulfhydryl (-SH) trong protein. Nhiều protein bám màng quan trọng ở vi khuẩn chứa các nhóm -SH chính là trung tâm của chức năng của chúng, ví dụ: vận chuyển qua màng, v.v. Việc phá hủy các chức năng này cùng với các enzyme tham gia vào quá trình trao đổi chất của vi khuẩn như quá trình đường phân bởi hệ LP đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Các tế bào của động vật có vú dường như không có cùng mức độ nhạy cảm như vậy đối với những tổn thương do hệ LP gây ra.

Năm 1991, Codex Alimentarius đã công nhận việc sử dụng hệ LP trong bảo quản sữa ở các quốc gia mà tình hình kỹ thuật, kinh tế hoặc thực tế không thể bảo quản lạnh sữa tươi (IDF Fact Sheet, tháng 1 năm 2013). Trên thực tế, điều này liên quan đến việc những nhân viên trang trại có đào tạo có thể bổ sung thiocyanate (14 mg/L) và natri percarbonate (30 mg/L) vào sữa tươi với số lượng lớn hoặc sử dụng các gói được cân trước để sử dụng ở quy mô nhỏ. Năm 2005, Tổ chức Y tế Thế giới đã công bố một đánh giá chuyên sâu hơn về tính an toàn và ứng dụng của hệ thống LP để bảo quản sữa tươi, mở rộng hướng dẫn về bảo quản/vận chuyển trong 4-7 giờ ở 31-35° C đối với sữa nguyên liệu đã được kích hoạt hệ thống LP (WHO, 2005).

Một số sản phẩm chăm sóc răng miệng có chứa LP và một phần của hệ LP. Có một cách để đảm bảo kích hoạt hệ LP tại thời điểm sử dụng trong các sản phẩm chăm sóc răng miệng là phối trộn với với thiocyanate, glucose oxidase và tinh bột. Glucose oxidase chỉ có thể tạo ra hydrogen peroxide sau khi quá trình thủy phân tinh bột giải phóng cơ chất của nó, glucose. Quá trình thủy phân tinh bột được bắt đầu bằng hành động đánh răng do tiếp xúc với amylase nước bọt trong miệng.

Hệ LP đã được chứng minh là có hoạt tính chống lại vi-rút cúm A và B bao gồm cả H1N1 (Sugita et al., 2018). Trong nghiên cứu của Sugita và các cộng sự, hypothiocyanite được tạo ra bởi hệ LP cho thấy hoạt động kháng vi-rút khi vi-rút tiếp xúc cả trước và sau khi hấp phụ vào mô hình tế bào động vật có vú. Bản thân các tế bào không bị ảnh hưởng khi tiếp xúc với hypothiocyanite.

Hệ LP có thể được kết hợp với các thành phần từ các nguồn khác. Quá trình sản xuất hydrogen peroxide nội tại tương đối phổ biến trong các mô niêm mạc của động vật có vú bởi hệ thống duox oxidase (Geiszt et al., 2003). Với sự có mặt của hydro peroxide, LP sẽ không chỉ oxy hóa thiocyanat mà còn cả iodua (I-), ở trong trường hợp này là hypoiodite (IO-) và axit hypoiodous (HOI). Có ý kiến cho rằng mối quan hệ nghịch đảo quan sát được giữa lượng i-ốt và tỷ lệ nhiễm COVID-19 có thể mang tính nhân quả hơn là chỉ là mối tương quan. Ở những khu vực có chế độ ăn giàu i-ốt như Nhật Bản, do tiêu thụ nhiều hải sản, đặc biệt là rong biển, tỷ lệ nhiễm COVID-19 được phát hiện là thấp hơn, mặc dù mật độ dân số cao (Smith và cộng sự, 2022). Như vậy có thể thấy việc kết hợp tiêu thụ LP trong các sản phẩm sữa kết hợp với việc bổ sung iốt có thể cung cấp một chế độ ăn giúp giảm nhiễm trùng SARS-Cov-2 và điều này chắc chắn đáng được xem xét thêm.

Osteopontin

Để kết thúc bài thảo luận về các thành phần của hệ miễn dịch bẩm sinh trong sữa, chúng tôi sẽ đi đến phân tích về chất tạo xương (OPN). OPN đôi khi được gọi là lactopontin là một loại protein đa chức năng được tìm thấy khắp cơ thể nhưng có nồng độ cao nhất trong sữa. OPN là một protein có tính axit được phosphoryl hóa và glycosyl hóa cao. Mặc dù nó có trong sữa bò với nồng độ thấp hơn nhiều so với sữa mẹ, (18mg/L so với 140-160 mg/L), nhưng tính chất axit của nó cho phép nó dễ dàng được chiết xuất bằng sắc ký trao đổi ion. Ban đầu, người ta tập trung nhiều vào vai trò của OPN trong quá trình hình thành và khoáng hóa xương, do đó người ta đưa tiền tố ‘osteo’ vào tên của nó. Tuy nhiên, giờ đây nó đã được chứng minh rằng nó còn đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển hệ thống miễn dịch, đường ruột và thần kinh trong giai đoạn đầu đời. Tầm quan trọng của sự đóng góp của OPN đối với hệ thống miễn dịch là rất quan trọng bởi vì thông qua tín hiệu, nó điều phối hoạt động của các yếu tố của cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng ở trẻ em và người lớn. Các nguyên liệu giàu OPN có nguồn gốc từ sữa bò hiện đang được đưa vào sữa công thức dành cho trẻ sơ sinh, đặc biệt là ở Châu Á.

Vai trò cầu nối của OPN giữa hệ thống miễn dịch bẩm sinh và hệ thống miễn dịch thích nghi không chỉ phức tạp bởi một loạt các chức năng kích hoạt và bất hoạt mà còn bởi sự phụ thuộc của các chức năng đó vào mức độ sửa đổi sau dịch mã chính xác của các phân tử OPN riêng lẻ. Những sửa đổi này có thể bao gồm sự kết hợp của quá trình glycosyl hóa O-linked, sialyl hóa, phosphoryl hóa và tyrosine sulfat (Clemente et al., 2016). Điều này nằm ngoài phạm vi của bài viết này, đặc biệt là vì ở đây chúng tôi tập trung vào OPN trong sữa. Nhiều khả năng OPN từ sữa phát huy tác dụng chủ yếu trong môi trường ruột, cơ quan lớn nhất của hệ thống miễn dịch (Chassaing et al., 2014). Phức tạp hơn, OPN được bảo vệ khỏi quá trình tiêu hóa ở một mức độ nhất định bằng cách tạo phức với các protein khác, bao gồm lactoferrin trong sữa (Jia và cộng sự, 2021). Tuy nhiên, ngay cả các peptide được giải phóng bằng cách tiêu hóa OPN vẫn giữ lại hoặc thậm chí tăng một số hoạt động truyền tín hiệu!

Bảng 4.2: Một số vai trò truyền tín hiệu chính của Osteoponting roles of Osteopontin
Điều chỉnh tăng biểu hiện của cytokine interleukin 12 Schack et al., 2009
Hoạt động như một opsonin giúp tăng cường quá trình thực bào của vi khuẩn Schack et al., 2009
Kết dính tế bào Giacelli and Steitz, 2000
Di chuyển tế bào Giacelli and Steitz, 2000
Điều hòa biểu hiện viêm Giacelli and Steitz, 2000
Ức chế sự biểu hiện của interleukin-10 Ashkar et al., 2000

Một số chức năng truyền tín hiệu quan trọng của OPN được nêu trong Bảng 4.2. Khả năng điều chỉnh mức độ tổng hợp của một số cytokine, đặc biệt là interleukin, chính là mấu chốt của vai trò cầu nối giữa hệ thống miễn dịch bẩm sinh và hệ thống miễn dịch thích nghi của OPN. Cytokine là những tín hiệu hóa học kích thích các tế bào khác nhau của hệ thống miễn dịch theo những cách khác nhau. Có một đội quân gồm các loại tế bào miễn dịch hoạt động đằng sau cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, và OPN thông qua việc điều hòa cytokine sẽ gửi chúng cùng với những thứ khác, ‘hướng dẫn để thu hút’ những kẻ xâm lược. Ví dụ, sự kích thích biểu hiện của cytokine interleukin-12 (IL12) bởi OPN sẽ kích hoạt các tế bào T-helper 1, tế bào này rất quan trọng trong việc loại bỏ mầm bệnh như vi rút và một số vi khuẩn (Schack et al., 2009). OPN cũng làm giảm biểu hiện của interleukin-10 (IL10), sự hiện diện của interleukin-10 làm giảm sự ức chế của các tế bào T-helper 2. Ngoài ra, OPN có hành vi giống như opsonin, kích thích sự ‘tiêu thụ’ vi khuẩn xâm nhập bởi đại thực bào (Schack et al., 2009). Thông tin chi tiết về các tế bào miễn dịch này và vai trò của chúng sẽ được cung cấp trong phần cuối của loạt bài này.

Cũng như XO và LP, OPN không chỉ được tìm thấy trong sữa mà còn được sản xuất bởi nhiều mô khác trong cơ thể và tham gia vào phản ứng miễn dịch trong suốt cuộc đời. OPN thực chất được sản xuất bởi hầu hết các loại tế bào của hệ thống miễn dịch, bao gồm tế bào B và T, tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), tế bào NKT, đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào đuôi gai (DC), v.v. OPN có liên quan đến tình trạng viêm bằng cách tạo ra sự kết dính và di chuyển của tế bào, điều chỉnh sự biệt hóa của các tế bào lympho tiền viêm và ức chế quá trình chết theo chương trình của các tế bào viêm (Clemente et al., 2016).

Việc tập trung vào việc làm sáng tỏ các chức năng truyền tín hiệu chung của OPN được mô tả ở trên và sự phức tạp vốn có của chúng đã hạn chế các nghiên cứu trực tiếp về tác động của OPN đối với nhiễm vi-rút. Tuy nhiên, vẫn có một số nghiên cứu đáng c lưu ý. Ví dụ trong một nghiên cứu về việc nhiễm rotavirus ở các tế bào biểu mô ruột và ruột ở chuột – một loại virus gây bệnh tiêu chảy ở trẻ sơ sinh – đã gây ra sự gia tăng rõ rệt nồng độ OPN mRNA (một chỉ số điều hòa tăng tổng hợp OPN nội tại) và protein OPN được tiết ra. Chuột thiếu OPN bị bệnh kéo dài (Rollo et al. 2005). Mối quan tâm đến mối tương quan giữa OPN và COVID-19 đã tăng lên gần đây do tiềm năng sử dụng nó như một dấu ấn sinh học để dự đoán mức độ nghiêm trọng có thể xảy ra của nhiễm trùng COVID-19. Các nghiên cứu ở cả người lớn (Varim và cộng sự,2021) và trẻ em (Reisner và cộng sự, 2021) đều rất hứa hẹn. Không giống như nhiều dấu ấn sinh học khác đã được điều tra, mức OPN ở những người mắc COVID nặng cao hơn đáng kể. Tất nhiên, điều này có thể hơi ‘lạc đề’ vì nó liên quan đến OPN nội sinh được tổng hợp trong các mô khác của cơ thể, chẳng hạn như phổi thay vì OPN từ sữa. Tuy nhiên, nó đã cho thấy chức năng chi tiết của OPN vẫn đang được làm sáng tỏ.

Kết luận

Bài viết này kết thúc cuộc thảo luận về các thành phần còn lại của hệ thống miễn dịch bẩm sinh được tìm thấy trong sữa. Ở đây, ba thành phần – MFGM, các enzym oxidase và osteopontin được thêm vào danh sách cùng với lactoferrin (Bài viết số 2), oligosacarit sữa, glycomacropeptide, glycosaminoglycans, alpha-lactalbumin và lysozyme (Bài viết số 3). Hệ thống miễn dịch bẩm sinh được mô tả tạo thành một loạt các biện pháp phòng thủ manh mẽ được phát triển trong sữa kể từ khi những động vật có vú đầu tiên xuất hiện, ước tính khoảng 178 triệu năm trước. Một số thành phần của hệ miễn dịch bẩm sinh đã tham gia tương đối gần đây trên thang thời gian tiến hóa – ví dụ như alpha-lactalbumin dường như có nguồn gốc từ một gen lysozyme bị đột biến gần 300-400.000 năm trước. Có một thực tế là bất chấp những nỗ lực của các nhà khoa học trong việc đầu tư vào khám phá và phát triển các loại thuốc kháng sinh và kháng vi-rút trong thế kỷ qua, vi khuẩn và vi-rút vẫn liên tục tìm cách đánh lừa và phá vỡ hàng phòng thủ này. Trái ngược lại, tự nhiên, thông qua quá trình tiến hóa, đã cung cấp cho động vật có vú một nguồn phòng thủ phong phú mà vẫn có thể chống lại những kẻ xâm lược lâu đời cũng như những kẻ xâm lược mới!

Trong bài viết tiếp theo và cũng là bài viết cuối cùng của loạt bài này, chúng ta sẽ bàn về globulin miễn dịch trong sữa. Một động vật có vú đang cho con bú sẽ tiết ra những kháng thể này vào sữa của mình. Thông qua sữa của mình, người mẹ sẽ cung cấp cho trẻ sơ sinh ‘ngọn giáo’ của hệ thống miễn dịch thích nghi. Và chắc chắn, kháng thể chính là “vũ khí thông minh nhất” trong kho vũ khí miễn dịch của cô ấy!

Tài liệu tham khảo

1. Al-Shehri SS, Knox CL, Liley HG, Cowley DM, Wright JR, Henman MG, et al., 2015. Breast milk saliva interactions boost innate immunity by regulating the oral microbiome in early infancy. PLoS ONE, 10, Article e0135047.

2. Ashkar S, Weber GF, Panoutsakopoulou V, Sanchirico ME, Jansson M, Zawaideh S, Rittling SR, Denhardt DT, Glimcher MJ, Cantor H., 2000 Eta-1 (Osteopontin): An Early Component of Type-1 (Cell-Mediated) Immunity. Science 287, 860-864.

3. Chassaing B, Kumar M, Baker MT, Singh V, Vijay-Kumar M, 2014. Mammalian gut immunity. Biomed J, 37, 246-258. doi: 10.4103/2319-4170.130922.

4. Clemente N, Raineri D, Cappellano G, Boggio E, Favero F, Soluri MF, Dianzani C, Comi C, Dianzani U, Chiocchetti A. 2016. Osteopontin Bridging Innate and Adaptive Immunity in Autoimmune Diseases. J Immunol Res, Article ID 7675437, 15 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2016/7675437

5. Farkye NY, 2002. Enzymes indigenous to milk. Xanthine Oxidase. Encyclopedia of Dairy Sciences, 941-942.

6. Fuller KL, Kuhlenschmidt TB, Kuhlenschmidt MS, Jiménez-Flores R, and Donovan SM, 2013. Milk fat globule membrane isolated from buttermilk or whey cream and their lipid components inhibit infectivity of rotavirus in vitro. Journal of Dairy Science, 96(6), 3488-3497.

7. Geiszt M, Witta J, Baffi J, Lekstrom K, Leto TL, 2003. Dual oxidases represent novel hydrogen peroxide sources supporting mucosal surface host defense. The FASEB Journal express article10.1096/fj.02-1104fje.

8. Giachelli CM, Steitz S., 2000. Osteopontin: a versatile regulator of inflammation and Biomineralization. Matrix Biology 19, 615-622.

9. IDF Factsheet –January 2013. The Lactoperoxidase system.

10. Jia Q, Wang Y, Zhu J, Yu H, Tong X, 2021. A literature review on lactopontin and its roles in early life. Transl Pediatr. 10(7), 1924-1931 | https://dx.doi.org/10.21037/tp-21-293.

11. Kostic DA, Dimitrijevic DS, Stojanovic GS, Palic IR, Dordevic, AS, Ickovski JD, 2015. Xanthine Oxidase: Isolation, Assays of Activity, and Inhibition. J Chem. Article ID 294858 http://dx.doi.org/10.1155/2015/294858

12. Monaco MH, Gross G and Donovan SM, 2021. Whey Protein Lipid Concentrate High in Milk Fat Globule Membrane Components Inhibit Porcine and Human Rotavirus in vitro. Front. Pediatr. 9:731005. doi: 10.3389/fped.2021.731005

13. Ozturk G, Shah IM, Mills DA, German JB, de Moura Bell JMLN, 2020. The antimicrobial activity of bovine milk xanthine oxidase. Int Dairy J. 102: . doi:10.1016/j.idairyj.2019.104581.

14. Pratomo IP et al., 2021. Xanthine Oxidase-Induced Inflammatory Responses in Respiratory Epithelial Cells: A Review in Immunopathology of COVID-19. Intl. J Inflammation |Article ID 1653392 | https://doi.org/10.1155/2021/1653392.

15. Raza GS, Herzig K-H, Leppäluoto J, 2021. Invited review: Milk fat globule membrane—A possible panaceafor neurodevelopment, infections, cardiometabolic diseases, and frailty. J. Dairy Sci. 104, 7345–7363. https://doi.org/10.3168/jds.2020-19649

16. Reisner A, Blackwell LS, Sayeed I, Myers HE, Wali B, Heilman S, Figueroa J, Lu A, Hussaini L, Anderson EJ,  Shane AL, Rostad CA, 2022. Osteopontin as a biomarker for COVID-19 severity and multisystem inflammatory syndrome in children: A pilot study. Exp Biol Med (Maywood) 247(2), 145-151. doi: 10.1177/15353702211046835

17. Rollo EE, Hempson SJ, Bansal A, Tsao E, Habib I, Rittling SR, Denhardt DT, Mackow ER, and Shaw RD, 2005. The Cytokine Osteopontin Modulates the Severity of Rotavirus Diarrhea. J Virology, 79, 3509-3516. https://doi.org/10.1128/JVI.79.6.3509-3516.2005

18. Schack L, Lange A, Kelsen J, Agnholt J, Christensen B, Petersen TE, Sorensen ES, 2009. Considerable variation in the concentration of osteopontin in human milk, bovine milk and infant formulas. J Dairy Sci., 92, 5378-5385.

19. Smith ML, Sharma S, Singh TP, 2022. Iodide supplementation of the anti-viral duox-lactoperoxidase activity may prevent some SARS-CoV-2 infections. Eur J Clin Nutr 76:629–630; https://doi.org/10.1038/s41430-021-00995-2

20. Sugita C, Shin K, Wakabayashi H, Tsuhako R, Yoshida H, Watanabe W, Kurokawa M, 2018. Antiviral activity of hypothiocyanite produced by lactoperoxidase against influenza A and B viruses and mode of its antiviral action. Acta Virologica 62: 401 – 408.

21. Ten Bruggencate SJ, Frederiksen PD, Pedersen SM, Floris-Vollenbroek EG, Lucas-van de Bos E, van Hoffen E, and Wejse PL, 2016. Dietary Milk-Fat-Globule Membrane Affects Resistance to Diarrheagenic Escherichia coli in Healthy Adults in a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study. J Nutr 146, 249–55.

22. Timby N, Domellöf M, Lönnerdal B, Hernell O, 2017. Supplementation of Infant Formula with Bovine Milk Fat Globule Membranes. Adv Nutr, 8, 351–5; doi:10.3945/an.116.014142.

23. Timby N, Hernell O, Vaarala O, Melin M, Lönnerdal B, Domellöf M, 2015.  Infections in infants fed formula supplemented with bovine milk fat globule membranes. J Pediatr Gastroenterol Nutr 60, 384-9. doi: 10.1097/MPG.0000000000000624.

24. Varım C, Demirci T, Cengiz H, Hacıbekiroglu I, Tuncer FB, Çokluk E, Toptan H, Karabay O, Yıldırım I, 2021. Relationship between serum osteopontin levels and the severity of COVID-19 infection. Wien Klin Wochenschr 133:298–302. https://doi.org/10.1007/s00508-020-01789-5

25. WHO, 2005. Benefits and Potential Risks of the Lactoperoxidase system of Raw Milk Preservation. Report of an FAO/WHO technical meeting FAO Headquarters, Rome, Italy, 28 November – 2 December, 2005.

26. Zavaleta N, Kvistgaard AS, Graverholt G, Respicio G, Guija H, Valencia N, Lonnerdal B, 2011. Efficacy of an MFGM-enriched Complementary Food in Diarrhea, Anemia, and Micronutrient Status in Infants. J Pediatr Gartoenterol Nutr. 53, 561-568.

Tiến sĩ David Clark

Có thể bạn quan tâm

Nghiên cứu lâm sàng về tác động ngắn hạn của sữa non bò lên chức năng miễn dịch bẩm sinh của những người khỏe mạnh

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU: Một chiết xuất mới từ whey sữa non của bò hỗ trợ các chức năng miễn...
Xem thêm

Nuôi dưỡng trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

Thực trạng Mọi trẻ sơ sinh và trẻ em đều có quyền được dinh dưỡng tốt theo “Công ước về...
Xem thêm

Những vấn đề dinh dưỡng trong điều trị ung thư

Theo Hiệp hội Dinh dưỡng lâm sàng và chuyển hóa châu Âu (ESPEN), có đến 10-20% bệnh nhân ung thư...
Xem thêm